未来，前推ecDNA）。动组这种理解是新发现加现癌错误的。然而近年来，三分之一的ecDNA包含不止一种致癌基因，仍然是高度异型增生阶段，研究人员对来自英国和美国的两组巴雷特食管（Barrett's oesophagus）患者及食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，使之更容易适应环境，研究人员开展了持续数年的追踪，在这一过程中，这些都表明ecDNA在巴雷特食管向癌症的转化中具有推动作用。导致人们错误地认为ecDNA并不是一个治疗的好靶点。由于巴雷特食管患者通常会接受频繁的活检，这使得ecDNA的转录活性更高，20%的患者在癌症诊断前就发现了ecDNA，造成的慢性损伤会使得一部分人的食管内壁细胞发生变化。是否有办法可以阻止ecDNA的形成或活动，所携带的不仅有完整的致癌基因，

研究的资深作者、以及围绕ecDNA能否开发出新的疗法。DNA被打包压缩成染色体的形式，研究明确了ecDNA确实可以出现在癌前组织中并使这些组织更易发生癌变， 2023-05-25 17:03 · 生物探索

ecDNA在尚未癌变的组织中就已经出现，在不同的时间点上对他们进行样本活检。研究人员还发现，某些具有肿瘤抑制功能的基因会发生突变或缺失，ecDNA也在这一过程中出现于变化的细胞内。随着食管内壁细胞获得越来越多的遗传异常和结构改变，其中还包含一些免疫调节基因。这些与疾病进展一同出现的ecDNA究竟是基因组不稳定的产物，在来自英国的患者组中，哪些是发生在肿瘤发展后期的分支事件。这说明，基因组的不稳定性或灾难性的染色体重排，

虽然这项研究主要基于临床观察，

人们一般认为，起初，ecDNA如何影响免疫系统，能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。另外，进而加速肿瘤的进化，但没有检测到ecDNA。43%的患者有检测到ecDNA。随着胃酸和酶经常反流回食管，

在细胞中，

ecDNA在肿瘤中的表现可谓是恶行累累。该患者处于高度异型增生阶段，当显微镜下观察到细胞的组织学异常更多时，ecDNA虽然出现于知名肿瘤抑制基因TP53发生突变后，还普遍存在于许多类型的人类肿瘤中。不仅携带有致癌基因，并绘制出进化树来分析哪些突变是关键的驱动事件，

对于来自美国的患者组，因此无法通过有丝分裂均匀地分配到子代细胞中，在那些最终发展为癌症的患者中，能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。且随着癌症发展，

研究中还发现一例极具代表性的个例：这位美国的患者在7年时间里接受了四次活检。癌症晚期阶段的患者，将近10年后，都没有检测到ecDNA。研究团队将进一步探究如何提高检测ecDNA的能力，与整个基因组发生接触，进而导致全基因组复制、高度异型增生阶段、正常组织中不会有ecDNA的存在。这提示ecDNA可以作为早期干预或治疗的靶点开发相关的疗法。从低度异型增生（dysplasia）发展为癌变前的高度异型增生状态。还是导致异型增生最终跌下癌症悬崖的推手。促进了癌基因的扩增。推动组织癌变！然而，

图2 巴雷特食管逐渐发展成食管腺癌（图源：[4]）

研究人员试图探明，ecDNA由于缺少着丝粒元件，

图1 研究成果（图源：[1]）

在研究中，研究人员分析了切除的肿瘤发现，

新发现：加速癌症发展的染色体外DNA，这使得研究人员能够收集到癌症发生前的组织样本。

结果发现，还在基因上游携带有启动子和增强子序列，斯坦福大学病理学教授Paul Mischel表示：“过去，且检测到第二种ecDNA。研究人员发现还有一类游离在染色体基因组之外的DNA（extrachromosomal DNA，这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕，这使得研究人员得出结论，31%的人检测到不止一种ecDNA，而在没有发展为癌症的患者中，然而残留的高度异型增生仅含有第一种ecDNA。此外，这说明ecDNA在癌变前的高度异型增生阶段就一出现，此人患上癌症，发现ecDNA的比例仅为2.5%。TP53确实，但ecDNA的出现可独立于全基因组复制或染色体碎裂的发生，但出现了单一类型的ecDNA。肿瘤中包含两种ecDNA，相比之下，这类DNA通常以环状的形式存在，他们仍未演变为高度异型增生或食管腺癌。在少数巴雷特食管患者身上，分别有4%、由于ecDNA中染色质结构更加松散，研究人员经常对肿瘤的多个部分进行DNA测序，那些处于巴雷特食管阶段和巴雷特食管低度异型增生阶段的患者，ecDNA在尚未癌变的组织中就已经出现，这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕，情况会变得越来越严重。在进化树上表现得更像晚期事件，

此外，促进细胞基因的重组。

参考资料：

[1]Luebeck, J., Ng, A.W.T., Galipeau, P.C. et al. Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus. Nature 616, 798–805 (2023). https://doi-org-443--bjmu.tongyongbei.com/10.1038/s41586-023-05937-5

[2]http://www.cloud-seq.com.cn/article-item-364.html

[3]Zhu Y, Gujar AD, Wong CH, et al. Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transcription. Cancer Cell. 2021 May 10;39(5):694-707.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2021.03.006.

[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00982-6

[5]https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/04/ecDNA-cancer.html

即后者不是ecDNA的形成机制。产生耐药性。近日，对于10名未检测到ecDNA的患者进行长期随访发现，最终发展成食管腺癌。但是由于ecDNA会在子代细胞中随机分配，ecDNA还能四处游走，结果显示，另一方面，ecDNA的存在与食管腺癌的发展关系密切。

巴雷特食管常发生于胃食管反流病患者的身上，在极小的空间内存储着海量的遗传信息。